Родился в селе Красное Обоянского уезда Курской губернии (ныне – Белгородская область).
Родился в семье крепостных графа Г. С. Волькенштейна.
Учился в Суджанском уездном училище, там же сыграл первую роль в комедии А. П. Сумарокова «Вздорщица» в 1800 году.
Первое выступление на профессиональной сцене состоялось в Курском театре братьев Барсовых в 1805 году.
В ноябре 1821 года новый хозяин крепостного актера граф Н. Г. Репнин подписал ему отпускную.
В сентябре 1822 года Щепкин дебютировал в Москве, в 1823 году зачислен в труппу Московского (Малого) театра. На сцене Щепкин воплотил около 600 ролей.
Похоронен в Москве на Пятницком кладбище.
Увековечение памяти
22 мая 1895 года в Судже в присутствии артистов Московского Малого театра М. Ермоловой, И. Южина-Сумбатова, правнучки Щепкина писательницы Т. Л. Щепкиной-Куперник был открыт памятник М. С. Щепкину работы скульптора В. М. Боровского.
В городе Курске его именем названа улица в 1957 году.
Мемориальная доска на Доме офицеров открытая в 1988 году напоминает о начале артистической карьеры Щепкина на сцене Дворянского собрания (скульптор Н. Криволапов, архитектор В. Михайлов).
В Москве его имя присвоено театральному училищу-ВУЗу при Малом театре.
В 1980 году во дворе училища был установлен памятник Щепкину (скульптор А. В. Тарасенко).
В селе Красном установлена скульптура работы В. М. Клыкова.
Имя М. С. Щепкина присвоено Белгородскому государственному академическому драматическому театру.
16 мая 2023 года концертно-творческий центр «Звёздный» в Курске был переименован в концертно-творческий центр имени М. С. Щепкина.
